FARMACOS HEMATOPOYETICOS: FACTORES DEL CRECIMIENTO, MINERALES Y VITAMINAS

Objetivo general:

• Evaluar la eficacia y seguridad de la terapia con factores de crecimiento hematopoyéticos en el tratamiento de diversas condiciones médicas asociadas con trastornos hematológicos.

Objetivos específicos:

• Determinar el impacto de la terapia con eritropoyetina recombinante en la corrección de la anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica.

• Evaluar la capacidad de los factores de crecimiento mieloides para estimular la producción de neutrófilos en pacientes con neutropenia asociada con el cáncer.

• Analizar los efectos adversos y la tolerabilidad de la terapia con interleucina 11 y trombopoyetina en pacientes con trombocitopenia grave inducida por quimioterapia.

 

Hematopoyesis: La vida limitada de la mayoría de las células sanguíneas maduras requiere su reemplazo continuo, un proceso conocido como hematopoyesis. La generación de nuevas células debe ajustarse tanto a las necesidades básicas como a situaciones de alta demanda. La producción de eritrocitos puede aumentar hasta 20 veces en respuesta a la anemia o la falta de oxígeno, la creación de leucocitos puede incrementarse significativamente en respuesta a infecciones sistémicas, y la producción de plaquetas puede multiplicarse entre 10 y 20 veces cuando su consumo elevado causa trombocitopenia.

 

 

Fisiología del factor de crecimiento: La hematopoyesis en condiciones normales implica la producción estrictamente regulada de más de 400 mil millones de células sanguíneas diariamente. El sistema hematopoyético es único en la fisiología adulta, ya que varios tipos de células maduras derivan de un número reducido de progenitores multipotentes, que a su vez se desarrollan a partir de un número más limitado de células madre hematopoyéticas pluripotentes. Estas células tienen la capacidad de mantener su número y diferenciarse bajo la influencia de factores celulares y humorales para producir una gran variedad de células sanguíneas maduras.

Fármacos estimulantes de la eritropoyesis: Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESA) son sustancias farmacológicas que promueven la producción de glóbulos rojos.

Eritropoyetina: La eritropoyetina es el principal regulador de la proliferación de progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y sus descendientes inmediatos. En ausencia de eritropoyetina, es común observar anemia severa, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

Preparaciones: Las preparaciones de eritropoyetina humana recombinante incluyen epoetinas alfa, beta, omega y zeta, que se diferencian principalmente en las modificaciones de carbohidratos debido a variaciones en su fabricación. Estas preparaciones se presentan en viales o jeringas de un solo uso que contienen entre 500 y 40,000 unidades para administración intravenosa o subcutánea. Cuando se administra por vía intravenosa, las epoetinas alfa se eliminan del plasma con una vida media (t1/2) de 4 a 8 horas. Sin embargo, el efecto sobre los progenitores de la médula ósea dura mucho más, y una dosis semanal puede ser suficiente para obtener una respuesta adecuada.

Usos terapéuticos, monitorización y efectos adversos

El uso de eritropoyetina recombinante junto con una adecuada ingesta de hierro puede ser muy eficaz en varios tipos de anemia, especialmente en aquellos casos con una respuesta eritropoyética deficiente.

Se recomienda la suplementación con hierro para todos los pacientes cuya ferritina sérica esté por debajo de 100 μg/L o cuya saturación de transferrina sérica sea inferior al 20%.

Anemia por insuficiencia renal crónica

Los pacientes con anemia debido a enfermedad renal crónica son candidatos ideales para el tratamiento con epoetina alfa, ya que esta condición refleja un verdadero estado de deficiencia hormonal.

La administración subcutánea es preferible a la intravenosa debido a su absorción más lenta y a que reduce la cantidad de medicamento necesaria en un 20-40%.

La dosis de epoetina alfa debe ajustarse para lograr un aumento gradual del hematocrito durante un período de 2 a 4 meses, alcanzando un valor final de 33-36%. No se recomienda tratamiento con niveles de hematocrito superiores al 36%.

Los pacientes reciben dosis de 80-120 unidades/kg de epoetina alfa, administradas subcutáneamente, tres veces por semana.

La dosis de mantenimiento de epoetina alfa puede variar de 10 unidades/kg a más de 300 unidades/kg, con una dosis promedio de 75 unidades/kg, tres veces por semana.

Los niños menores de 5 años generalmente requieren una dosis más alta.

Anemia en pacientes con SIDA

La terapia con epoetina alfa está aprobada para tratar a pacientes con VIH, especialmente aquellos en tratamiento con zidovudina.

Se observan excelentes respuestas a dosis de 100-300 unidades/kg, administradas subcutáneamente tres veces por semana en pacientes con anemia inducida por zidovudina.

Anemia relacionada con el cáncer

La terapia con epoetina alfa, a razón de 150 unidades/kg tres veces por semana o 450-600 unidades/kg una vez por semana, puede reducir la necesidad de transfusión en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia y disminuir los síntomas relacionados con la anemia.

Las guías terapéuticas previas recomendaban el uso de epoetina alfa en pacientes con anemia asociada a la quimioterapia cuando los niveles de hemoglobina caían por debajo de 10 g/dL, permitiendo tratar la anemia menos grave (hemoglobina 10-12 g/dL) según las circunstancias clínicas.

Uso en pacientes perioperatorios

Los pacientes sometidos a procedimientos ortopédicos y cardiacos electivos han sido tratados con 150-300 unidades/kg de epoetina alfa una vez al día durante los 10 días previos a la cirugía, el día de la cirugía y durante los 4 días posteriores a la cirugía.

Como alternativa, se pueden administrar 600 unidades/kg los días 21, 14 y 7 antes de la cirugía, con una dosis adicional el día de la cirugía.

Factores de crecimiento mieloides 

Los factores de crecimiento mieloide son proteínas con glúcidos que estimulan la multiplicación y diferenciación de células mieloides. Se han producido versiones recombinantes de varios, como GM-CSF, G-CSF, IL-3, M-CSF o CSF-1, aunque G-CSF y GM-CSF son los más utilizados en la práctica clínica.

Estos factores son producidos naturalmente por diferentes células, como fibroblastos, células endoteliales, macrófagos y células T. Actúan a través de receptores de la superfamilia de receptores de citocinas en la membrana celular, activando la vía de transducción de señales Jak/STAT.

El GM-CSF estimula el crecimiento, diferenciación y función de varios linajes de células mieloides, actuando en cooperación con otros factores de crecimiento. Por otro lado, el G-CSF estimula principalmente los neutrófilos y sus precursores, mejorando sus actividades fagocíticas y citotóxicas.

El GM-CSF humano recombinante (sargramostim) se utiliza para estimular la producción de células de la médula ósea. Se ha aplicado en trasplantes de médula ósea autóloga y alogénica, así como para movilizar células madre para la recolección de células madre de sangre periférica. También se utiliza para reducir la morbilidad en pacientes con neutropenia cíclica, mielodisplasia, anemia aplásica o neutropenia asociada con el SIDA.

El sargramostim se administra por inyección subcutánea o infusión intravenosa lenta, con dosis y duración del tratamiento que varían según la condición clínica. Puede provocar efectos secundarios como dolor en los huesos, malestar general, síntomas similares a la gripe, fiebre, entre otros, especialmente con dosis altas.

Factores de crecimiento trombopoyéticos

La interleucina 11 (IL-11) es una citocina que estimula la producción de plaquetas, el crecimiento de células epiteliales intestinales y la formación de osteoclastos, y también inhibe la formación de tejido adiposo. Se utiliza en forma de IL-11 humana recombinante, llamada oprelvekin, que tiene una vida media de aproximadamente 7 horas. Se administra subcutáneamente a dosis de 25-50 μg/kg por día en pacientes con trombocitopenia grave inducida por quimioterapia para tumores malignos no mieloides. Sin embargo, puede causar retención de líquidos y síntomas cardíacos, lo que requiere terapia concomitante con diuréticos, y también puede causar efectos secundarios como visión borrosa, eritema en el lugar de la inyección y parestesias.

Por otro lado, la trombopoyetina es una glucoproteína producida principalmente por el hígado y las células estromales de la médula ósea, y regula la producción de plaquetas. Se han desarrollado formas recombinantes de trombopoyetina para uso clínico, como el factor recombinante de crecimiento y desarrollo de megacariocitos humanos (rHuMGDF) y la trombopoyetina humana recombinante (rHuTPO). Sin embargo, el rHuMGDF tuvo problemas de inmunogenicidad en ensayos clínicos, lo que llevó al abandono de su uso clínico y al desarrollo de imitaciones de moléculas pequeñas de trombopoyetina recombinante. Dos de estos agentes, romiplostim y eltrombopag, están aprobados para el tratamiento de la trombocitopenia inmune (ITP) y uno de ellos también está aprobado para la anemia aplásica grave (SAA). Estos agentes se administran por vía subcutánea o oral y se están evaluando en varios trastornos de la médula ósea, incluidos los síndromes mielodisplásicos.

Metabolismo del hierro 

El almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componentes esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro, que se almacena.La hemoglobina domina la fracción esencial. Cada molécula de hemoglobina contiene cuatro átomos de hierro, que asciende a 1.1 mg (20 μmol) de hierro/mL de glóbulos rojos. Otras formas de hierro esencial incluyen la mioglobina y una variedad de enzimas hem y no hem dependientes del hierro. La ferritina es un complejo de almacenamiento de proteína y hierro que existe como moléculas individuales o como agregados. La apoferritina (PM ∼450 kDa) está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinuclear. Más del 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 000 átomos de hierro por molécula de ferritina). Los agregados de ferritina, conocidos como hemosiderina y visibles por microscopia óptica, constituyen aproximadamente un tercio de las reservas normales. Los dos sitios predominantes de almacenamiento de hierro son el sistema reticuloendotelial y los hepatocitos.

 biodisponibilidad del hierro

La biodisponibilidad del hierro en la dieta es limitada y su intercambio en el cuerpo se realiza a través de la proteína transferrina. El hierro circula en la sangre y se utiliza en la producción de glóbulos rojos en la médula ósea. Después de su uso, el hierro se recicla o se almacena en la ferritina. Los requerimientos de hierro varían según la edad y el sexo, siendo mayores durante el embarazo y la lactancia. La deficiencia de hierro puede causar anemia y es común en países en desarrollo. Es importante asegurar una ingesta adecuada de hierro a través de la dieta y, en ocasiones, de suplementos.

 

La absorción de hierro por vía oral disminuye notablemente una vez que la anemia se ha corregido, y tras 3-4 meses de tratamiento, el aumento en las reservas de hierro puede ser de alrededor de 100 mg al mes como máximo. La estrategia de tratamiento a largo plazo se basa en gran medida en la evaluación del balance de hierro futuro esperado

La terapia con hierro parenteral es una alternativa eficaz cuando la terapia oral no funciona. Se utiliza en casos de malabsorción, intolerancia al hierro oral y en pacientes que reciben eritropoyetina. Se administra para establecer reservas de hierro, especialmente en pacientes con deficiencia comprobada o intolerancia al hierro oral. La respuesta inicial puede ser más rápida que con el hierro oral, pero a largo plazo, los resultados son similares.

Cobre, piridoxina y riboflavina

Cobre:

El cobre es esencial pero potencialmente tóxico para las células. Se almacena en el cuerpo y se distribuye por chaperones especializados. Mutaciones en ATP7A o ATP7B pueden causar enfermedades como el síndrome de Menkes o la enfermedad de Wilson. La deficiencia de cobre es rara, pero puede causar anemia y leucopenia. Se puede tratar con sulfato cúprico oral o suplementos parenterales.

Piridoxina:

La piridoxina puede corregir anemias sideroblásticas causadas por ciertos medicamentos como la isoniazida. No es efectiva para todas las causas de anemia sideroblástica y puede interferir con otros tratamientos. Se recomienda una dosis diaria de 50 mg, y en casos graves puede requerir dosis más altas o administración parenteral.

Riboflavina:

La deficiencia de riboflavina es rara y puede estar asociada con infecciones y desnutrición. Se incluye en el manejo nutricional de pacientes con desnutrición generalizada.

Vitamina B12 y ácido fólico:

La deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico afecta la síntesis de DNA, especialmente en tejidos con alta tasa de renovación celular como la médula ósea. La vitamina B12 se absorbe en el íleon en un proceso que puede ser afectado por varias condiciones intestinales o trastornos autoinmunes. La deficiencia puede tratarse con suplementos orales o parenterales.

Deficiencia de vitamina B12 

La medición de los niveles de vitamina B12 en el plasma es la forma más común de detectar la deficiencia de esta vitamina. Los niveles normales oscilan entre 150 a 660 pM (equivalentes a 200-900 pg/mL), y se considera que hay una deficiencia si los niveles caen por debajo de 150 pM. Sin embargo, esta correlación puede no ser precisa en ciertos casos, como cuando hay aumentos en las concentraciones plasmáticas de transcobalamina I y III, como sucede en enfermedades hepáticas o trastornos mieloproliferativos.

La deficiencia de vitamina B12 afecta principalmente los sistemas hematopoyético y nervioso. El sistema hematopoyético, que tiene una alta tasa de recambio celular, es especialmente sensible a esta deficiencia. La vitamina B12 es crucial para la replicación del ADN, y una deficiencia puede provocar anomalías en este proceso, lo que resulta en la incapacidad de las células en maduración para completar adecuadamente las divisiones nucleares.

En cuanto a la terapia con vitamina B12, es importante entender que su reputación como un remedio para la salud a menudo se exagera. La vitamina B12 puede administrarse por inyección o por vía oral, y también puede combinarse con otras vitaminas y minerales. En la prueba de Schilling, la administración de 1000 μg de vitamina B12 es valiosa.

Para utilizar eficazmente la vitamina B12 en el tratamiento, es crucial un diagnóstico preciso y una comprensión de los principios básicos de la terapia. Se debe administrar vitamina B12 profilácticamente solo cuando exista una probabilidad razonable de deficiencia, y en casos de función gastrointestinal normal, se puede considerar la suplementación oral. En otros casos, se recomienda la administración mensual de cianocobalamina por inyección.