Autacoides derivados de los lípidos: eicosanoides y factor activador de las plaquetas.

Objetivo general: 

• Investigar el papel de los eicosanoides y el factor activador de plaquetas (PAF) en la regulación de procesos fisiológicos y patológicos, así como su potencial terapéutico en enfermedades inflamatorias y alérgicas.

Objetivos específicos:

• Analizar la síntesis y función de los eicosanoides, incluyendo prostaglandinas y leucotrienos, en la respuesta inflamatoria.

• Explorar la biosíntesis y mecanismo de acción del factor activador de plaquetas (PAF) y su participación en la interacción entre plaquetas y células inflamatorias.

• Evaluar la efectividad de los antagonistas de PAF como posibles tratamientos en trastornos inflamatorios y alérgicos, considerando la complejidad de la inflamación y la acción de otros mediadores lipídicos.

 

 

Los lípidos de la membrana proporcionan el sustrato para la síntesis de eicosanoides y PAF. Los metabolitos del ácido araquidónico (AA) como prostaglandina, prostaciclina, tromboxano A, leucotrieno y productos de epoxigenasa de los citocromos P450 no se almacenan, sino que son producidos por las células cuando estímulos activan acilhidrolasas que liberan araquidonato. Los derivados de glicerofosfocolina de membrana pueden modificarse para producir PAF, formado principalmente por leucocitos, plaquetas y células endoteliales. Los eicosanoides y el PAF actúan como moléculas de señalización en procesos biológicos como la regulación del tono vascular, la función renal, la hemostasia, el parto, la integridad de la mucosa gastrointestinal y la función de la célula madre, además de ser mediadores de la inmunidad e inflamación innatas. Los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), como el ácido acetilsalicílico, ejercen sus efectos terapéuticos bloqueando la formación de prostaglandina PG.

Eicosanoides

El ácido araquidónico, derivado del ácido graso omega-6 dietético ácido linoleico, es el precursor más abundante. El EPA, otro importante ácido graso, se encuentra principalmente en aceites de pescados grasos como el salmón.

Biosintesis

La biosíntesis de eicosanoides depende de la disponibilidad de ácido araquidónico (AA), liberado de los fosfolípidos de la membrana por acilhidrolasas, especialmente PLA2. Este ácido se metaboliza rápidamente a productos oxigenados por COX, LOX y CYP. Los estímulos químicos y físicos activan la translocación de la fosfolipasa cPLA2 dependiente de Ca2+ a la membrana, donde libera AA hidrolizando fosfolípidos. Existen varias isoformas de PLA2, y bajo condiciones basales, el AA liberado se reincorpora a las membranas celulares. Durante la estimulación, cPLA2 domina la liberación de AA, y sPLA2 contribuye en condiciones de estimulación sostenida, generando micropartículas que dirigen la inflamación.

Enzimas involucradas:

• COX: Prostaglandinas (PG), prostaciclinas (PGI2), tromboxanos (TxA2).
• LOX: Leucotrienos (LT), lipoxinas (LX).
• CYP: Ácidos epoxieicosatrienoicos (EET). 

Degradación de los eicosanoides: La mayoría de los eicosanoides son inactivados rápida y eficientemente. Las reacciones catabólicas enzimáticas son de dos tipos:

• Un paso inicial rápido, catalizado por enzimas PG específicas ampliamente distribuidas, en el que las PG pierden la mayoría de su actividad biológica. 
• Un segundo paso en el que estos metabolitos se oxidan, probablemente por enzimas idénticas a aquellas responsables de la oxidación β y ω de los ácidos grasos. 

Acciones fisiológicas y efectos farmacológicos 

Los eicosanoides tienen amplias biosíntesis y acciones farmacológicas que reflejan su compleja fisiología y fisiopatología. El conocimiento de los principales receptores de eicosanoides ayuda a comprender esta complejidad. El desarrollo de modelos de ratones con trastornos genéticos dirigidos revela roles inesperados sobre su función.

 

Factor activador de plaquetas

En 1971, Henson identificó un factor soluble liberado por leucocitos que causaba agregación plaquetaria. Benveniste caracterizó este factor como un lípido polar y lo denominó factor activador de plaquetas (PAF). Paralelamente, Muirhead describió un lípido renal polar antihipertensivo (APRL), que resultó ser idéntico a PAF. Hanahan y colaboradores sintetizaron acetil gliceril éter fosforilcolina (AGEPC), determinando que tenía propiedades químicas y biológicas idénticas a PAF. La determinación independiente de las estructuras de PAF y APRL mostró que son idénticos a AGEPC. La síntesis de PAF depende de la actividad de enzimas como PLA2 y acetil-coenzima-A-liso-PAF acetil transferasa, regulada por la disponibilidad de Ca2+.

Biosíntesis y síntesis del PAF 

La síntesis de PAF implica la actividad de PLA2, siendo el paso limitante la acetil-coenzima-A-liso-PAF acetil transferasa. Puede ser estimulada por diversos agentes, incluyendo péptidos quimiotácticos, trombina y colágeno, así como por la propia PAF. La síntesis puede ocurrir de novo o a través de la transferencia de sustituyentes de fosfocolina a alquil acetil glicerol. Los niveles elevados de PAF-AH están asociados con enfermedades como cáncer de colon y enfermedad cardiovascular.

Mecanismo de Acción

El PAF ejerce sus acciones al estimular un receptor específico, acoplándose a vías como PLC-IP3-Ca2+ y Gi. Además, activa proteínas cinasas como p38 y ERK, y puede promover la activación del factor nuclear kappa B. El PAF actúa en diferentes tipos celulares, siendo importante para la interacción entre plaquetas y células inflamatorias.

Funciones Fisiológicas y Patológicas

Aunque se considera un mediador de eventos patológicos como asma y aterosclerosis, los resultados del uso de antagonistas de PAF en el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos han sido variados. Los niveles elevados de PAF-AH plasmático se asocian con ciertas enfermedades, pero su papel en la fisiopatología aún se está investigando.

Respuestas Inflamatorias y Alérgicas

La administración experimental de PAF reproduce muchos de los signos y síntomas del choque anafiláctico. Sin embargo, los efectos de los antagonistas de PAF en el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos han sido decepcionantes. En pacientes con asma, los antagonistas de PAF solo inhiben parcialmente la broncoconstricción inducida por la exposición al antígeno, pero no ante la exposición a metacolina, ejercicio o inhalación de aire frío. Estos resultados pueden reflejar la complejidad de dichas condiciones patológicas y la probabilidad de que otros mediadores contribuyan a la inflamación asociada con estos trastornos.