Anti-inflamatorios, antipiréticos y analgésicos

Objetivo general:

• Analizar el uso terapéutico de los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) y otros fármacos en el manejo de la inflamación, el dolor y la fiebre, así como en el tratamiento de la gota.

Objetivos específicos:

• Comprender el mecanismo de acción de los NSAID, destacando su inhibición de la ciclooxigenasa (COX) y sus efectos en la síntesis de prostanoides.
  

• Evaluar la eficacia de los NSAID en el alivio sintomático del dolor, la inflamación y la fiebre, especialmente en trastornos musculoesqueléticos como la artritis reumatoide y la osteoartritis.

• Investigar la farmacoterapia de la gota, centrándose en el uso de colchicina, alopurinol, lesinurad y otros fármacos, analizando su mecanismo de acción y su aplicación clínica en el tratamiento de esta enfermedad.

Inflamación

El proceso inflamatorio es una respuesta protectora del sistema inmune a estímulos perjudiciales como agentes nocivos, infecciones y lesiones físicas. Esta respuesta involucra la liberación de moléculas asociadas a daños y patógenos, reconocidas por células inmunes. La inflamación es esencial para enfrentar patógenos y lesiones ambientales, pero en algunos casos puede persistir sin beneficio aparente y con consecuencias adversas. Mecánicamente, se caracteriza por vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar e infiltración de leucocitos y células fagocíticas. Diversas moléculas, como histamina, bradicinina, prostaglandinas y citocinas, intervienen en la promoción y resolución del proceso inflamatorio.

Dolor

Los nociceptores, terminaciones nerviosas que detectan dolor, pueden activarse por varios estímulos y mediadores inflamatorios liberados durante la lesión del tejido. Entre estos mediadores están la bradicinina, histamina y prostaglandinas, que reducen el umbral a la estimulación de los nociceptores, causando sensibilización periférica. Esta sensibilización periférica es la base del componente periférico de la actividad analgésica de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Además, las prostaglandinas contribuyen a la sensibilización central, aumentando la excitabilidad de las neuronas de la médula espinal y contribuyendo al dolor crónico.

 

Fiebre

El hipotálamo regula la temperatura corporal, y su punto de equilibrio puede elevarse durante la fiebre, como respuesta a infecciones o inflamaciones. Las citocinas proinflamatorias como IL-1β y TNF-α actúan como pirógenos endógenos, elevando el punto de equilibrio del hipotálamo. La fase inicial de la respuesta termorreguladora puede estar mediada por la liberación de ceramida en neuronas del hipotálamo, mientras que la segunda fase implica la inducción de COX-2 y la formación de prostaglandina E2 (PGE2). Esta última puede cruzar la barrera hematoencefálica y actuar sobre receptores termosensibles en el hipotálamo, elevando la temperatura corporal. Los AINEs suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2 dependiente de COX-2.

 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos

 Los antiinflamatorios no esteroides (NSAID) se dividen en no selectivos (que inhiben COX-1 y COX-2) y selectivos de COX-2. Actúan inhibiendo la enzima COX, clave en la producción de prostaglandinas (PG), que desempeñan roles en la inflamación y la homeostasis. La inhibición no selectiva de COX puede causar efectos adversos como sangrados gástricos, mientras que la inhibición de COX-2 puede aumentar la probabilidad de hipertensión y eventos trombóticos. Los NSAID generalmente inhiben las subunidades catalíticas de COX-1 y COX-2, aunque algunos pueden inhibir principalmente la subunidad alostérica de COX-2.

Mecanismo de acción

1. Inhibición de la ciclooxigenasa:

   • Explicación de cómo los NSAID interfieren con la acción de la enzima ciclooxigenasa (COX), bloqueando así la producción de prostaglandinas.
   • Diferenciación entre COX-1 y COX-2 y su papel específico en la síntesis de prostanoides.
   • Descripción de las consecuencias de la inhibición de COX-1 y COX-2, incluyendo los efectos fisiológicos adversos.

2. Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa por el ácido acetilsalicílico:

   • Detalles sobre cómo el ácido acetilsalicílico actúa de forma irreversible al acetilar las subunidades catalíticas de COX-1 y COX-2.
   • Explicación de la importancia de esta inhibición irreversible en la duración de los efectos del ácido acetilsalicílico y sus implicaciones clínicas.
   • Discusión sobre la inhibición persistente de la formación de tromboxano A2 (TxA2) dependiente de COX-1 en las plaquetas y su impacto en la hemostasia.

3. Inhibición selectiva de la ciclooxigenasa 2:

   • Contextualización sobre el desarrollo de los inhibidores selectivos de COX-2 para minimizar los efectos adversos gastrointestinales.
   • Análisis de los problemas de seguridad cardiovascular asociados con algunos inhibidores y su estado actual de uso clínico.
   • Mención de otros NSAID con cierta selectividad para COX-2 y su comparación con el celecoxib.

Usos terapeuticos

Los NSAID son utilizados como antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, con excepción del paracetamol, que carece principalmente de actividad antiinflamatoria. Proporcionan alivio sintomático del dolor y la inflamación en trastornos musculoesqueléticos como la artritis reumatoide y la osteoartritis. También se emplean en el tratamiento de la espondilitis anquilosante y la gota. Aunque su eficacia máxima es generalmente menor que la de los opiáceos, los NSAID carecen de los efectos adversos del sistema nervioso central asociados con los opiáceos, como la depresión respiratoria y el potencial para la dependencia física. Son particularmente efectivos cuando la inflamación ha sensibilizado la percepción del dolor. Los NSAID pueden reducir la dosis de opiáceos necesaria para controlar el dolor y disminuir la probabilidad de efectos adversos. En cuanto a la fiebre, los NSAID reducen la fiebre en la mayoría de los casos, pero no afectan las variaciones circadianas en la temperatura corporal ni el aumento de temperatura debido al ejercicio o al ambiente.

 Sindrome de Reye y enfermedad de Kawasaki

El síndrome de Reye es una preocupación importante al considerar el uso de ácido acetilsalicílico y otros salicilatos en niños y jóvenes menores de 20 años con fiebre asociada a enfermedad viral. Este síndrome, que puede ser grave e incluso mortal, se caracteriza por encefalopatía aguda, disfunción hepática e infiltración grasa del hígado y otras vísceras. Aunque no se comprende completamente su mecanismo, la asociación entre el uso de ácido acetilsalicílico y el síndrome de Reye es tan fuerte que las etiquetas de estos medicamentos advierten sobre el riesgo. La incidencia del síndrome de Reye ha disminuido drásticamente con la reducción del uso de ácido acetilsalicílico en niños. En contraste, el paracetamol y el ibuprofeno, que no están implicados en el síndrome de Reye, son opciones preferidas para tratar la fiebre en niños y jóvenes.

Sin embargo, en la enfermedad de Kawasaki, donde se requiere una alta dosis de ácido acetilsalicílico (30-100 mg/kg/día) durante la fase aguda, seguida de una terapia antiplaquetaria de dosis baja en la fase subaguda, se puede hacer una excepción.

Farmacoterapia de la gota

La gota es una enfermedad caracterizada por la deposición de cristales de urato en los tejidos, desencadenando una respuesta inflamatoria. Afecta alrededor del 3% de la población adulta en países occidentales. La hiperuricemia, aunque necesaria, no es suficiente para causar gota; la subexcreción de urato es más común que la sobreproducción. Los cristales de urato activan el sistema inmunológico, desencadenando una respuesta inflamatoria mediada por citocinas como IL-1β y TNF-α. Esto provoca la atracción de neutrófilos al sitio de la inflamación y perpetúa el ciclo de precipitación de urato y respuesta inflamatoria.

Objetivos en el tratamiento:

Aliviar los síntomas durante los ataques agudos: Se utilizan medicamentos antiinflamatorios como los AINE, la colchicina y los glucocorticoides.

Reducir el riesgo de recurrencias: Fármacos como el alopurinol y el febuxostat inhiben la formación de uratos, mientras que el probenecid aumenta su excreción.

Mantener niveles bajos de urato en suero: Se emplean estrategias farmacológicas para inhibir la producción o aumentar la excreción de uratos.

Colchicina 

La colchicina ha sido utilizada desde el siglo VI como tratamiento para el dolor articular, siendo considerada una terapia de segunda línea debido a su estrecha ventana terapéutica y alta incidencia de efectos secundarios, especialmente en dosis elevadas.

Mecanismo de Acción de la Colchicina

Acción Antimitótica: Detiene la división celular, reduciendo la movilidad de los neutrófilos y la secreción de factores inflamatorios.

Reducción de la Inflamación: Limita la respuesta inflamatoria al inhibir la activación de ciertas proteínas y la liberación de histamina.

Absorción y Excreción

Absorción: Se absorbe rápidamente por vía oral. La concentración máxima en plasma ocurre 0.5-2 h La comida no afecta la tasa o el alcance de absorción de colchicina plasmática, 39% de la colchicina está unida a proteínas, principalmente a la albúmina.

Distribución: Presenta una circulación enterohepática significativa. Metabolismo: Se sugiere desmetilación oxidativa por CYP3A4 y glucuronidación

Excreción: Mayoritariamente se excreta por la orina.

Usos Terapéuticos

Trata la gota aguda, aliviando dolor y otros síntomas.

Previene ataques recurrentes, especialmente al inicio de la terapia.

Se ajusta la dosis según la edad y función renal/hepática del paciente.

 

Alopurinol

Inicialmente diseñado como agente antineoplásico, se descubrió su eficacia como inhibidor de la xantina oxidasa (XO). Utilizado para tratar hiperuricemia en la gota y prevenirlo en pacientes con síndrome de lisis tumoral aguda

Mecanismo de Acción

Inhibe la Xantina Oxidasa (XO): Previniendo la conversión de hipoxantina y xantina en ácido úrico.
Metabolito Activo (Oxipurinol): Reduce la producción de urato y promueve la excreción de xantina e hipoxantina.
Reducción de Ácido Úrico: Disuelve tofos y previene la formación de cálculos urinarios.

ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción)

Absorción Rápida: Por vía oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 60-90 minutos.
Distribución Amplia: En los tejidos, excepto el cerebro.
Metabolismo a Oxipurinol: Principalmente.
Excreción Mayormente Renal: Vida media de 1-2 horas para alopurinol y 18-30 horas para oxipurinol.

Usos Terapéuticos

Tratamiento de la gota, hiperuricemia secundaria y cálculos urinarios.
Dosificación individualizada según la función renal y la condición del paciente.
Utilizado en enfermedades como el síndrome de Lesch-Nyhan, enfermedad de Chagas y preservación de órganos para trasplantes.

 

Lesinurad

El lesinurad está aprobado por la FDA para la terapia de combinación con un inhibidor de XO en el tratamiento de la hiperuricemia.

Mecanismo:

• Acción: Inhibe transportadores URAT-1 y OAT-4.
• Objetivo: Reduce reabsorción renal de ácido úrico.

ADME:

• Absorción: Rápida y casi completa por vía oral.
• Distribución: Alta unión a proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: Principalmente por CYP2C9.
• Excreción: Mayormente en orina y heces.

Uso:

• Terapia: Aprobada para combinación con inhibidor de XO en hiperuricemia.
• Dosis: 200 mg/día.
• Precaución: No para hiperuricemia asintomática o en insuficiencia renal grave.