FARMACOLOGÍA PULMONAR

Objetivo general:

• Analizar los mecanismos de acción de los fármacos utilizados en el tratamiento de enfermedades pulmonares y su impacto en la función respiratoria.

Objetivos específicos:

• Explorar los mecanismos inflamatorios involucrados en el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y cómo los fármacos los afectan.
  

• Evaluar la eficacia y seguridad de los broncodilatadores en el tratamiento del asma y la COPD, centrándose en los agonistas adrenérgicos β2 y los anticolinérgicos.
  

• Analizar el papel de los corticosteroides inhalados en el manejo del asma persistente y la COPD, así como sus efectos antiinflamatorios y su perfil de dosificación.

 

La farmacología pulmonar trata de comprender la forma en que actúan los fármacos sobre los pulmones y el tratamiento farmacológico de las enfermedades pulmonares. Gran parte de la farmacología pulmonar analiza los efectos de los medicamentos sobre las vías respiratorias y la terapia de la obstrucción de las vías respiratorias, en particular el asma y la COPD, que se encuentra entre las enfermedades crónicas más comunes en el mundo. Tanto el asma como la COPD se caracterizan por una inflamación crónica de las vías respiratorias, aunque existen marcadas diferencias en los mecanismos inflamatorios y la respuesta al tratamiento entre estas enfermedades.

 

  Mecanismos del asma

El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, caracterizada por la activación de mastocitos, eosinófilos, linfocitos T auxiliares de tipo 2 (TH2) y linfocitos innatos de tipo 2 (ILC2). La activación de los mastocitos libera mediadores de broncoconstricción como histamina, LTD4 y prostaglandina D2, provocando broncoconstricción y exudación plasmática. Los síntomas del asma se deben principalmente a la contracción del músculo liso de las vías respiratorias.

La inflamación crónica en el asma puede iniciarse por la exposición a alérgenos y volverse autónoma. Las células dendríticas juegan un papel importante en la regulación de la inflamación eosinofílica y la producción de IgE. El epitelio de las vías respiratorias también contribuye liberando mediadores inflamatorios y factores de crecimiento para reparar el daño.

El asma involucra una red compleja de más de 100 mediadores inflamatorios, incluyendo citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento. La inflamación crónica puede conducir a la remodelación estructural de las vías respiratorias. Aunque los corticosteroides son efectivos en la mayoría de los pacientes, la inflamación y los síntomas tienden a regresar si se interrumpe el tratamiento.

El asma generalmente comienza en la infancia, puede desaparecer en la adolescencia y reaparecer en la adultez. Se caracteriza por obstrucción variable del flujo de aire y suele responder bien a broncodilatadores y corticosteroides. La severidad del asma generalmente no cambia con el tiempo, aunque algunos pacientes pueden experimentar una pérdida progresiva de la función pulmonar, similar a la EPOC.

Mecanismos de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

La COPD es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta principalmente las vías respiratorias pequeñas, causando bronquiolitis obstructiva crónica y enfisema. Se caracteriza por la presencia de neutrófilos, macrófagos y linfocitos T (Tc1 y Th17). Esta inflamación provoca obstrucción, atrapamiento de aire e hiperinflación, resultando en disnea y limitación del ejercicio.

Los broncodilatadores son el tratamiento principal, pero la inflamación en COPD es resistente a los corticosteroides y no hay tratamientos antiinflamatorios efectivos. Los pacientes a menudo tienen comorbilidades como cardiopatía, hipertensión, diabetes, osteoporosis y depresión, relacionadas con el envejecimiento acelerado.

Vías de administración de fármacos a los pulmones

Vía inhalada: Preferida para asma y COPD, permite administrar medicamentos directamente a las vías respiratorias, como el cromoglicato sódico y anticolinérgicos. Ventajas: Efectos secundarios sistémicos reducidos y acción más rápida de broncodilatadores. Importancia del tamaño de las partículas: Partículas de 2-5 μm son óptimas para depositarse en las vías respiratorias. Partículas más pequeñas pueden exhalarse.

Vía oral: Dosis más alta que inhalada, requiere dosis 20 veces mayores para el mismo efecto, aumentando los efectos secundarios sistémicos. Uso reservado para pacientes que no pueden usar inhaladores, como niños pequeños o personas con artritis severa.

Vía parenteral: Uso intravenoso reservado para pacientes gravemente enfermos que no pueden absorber medicamentos por vía gastrointestinal, aunque con mayor riesgo de efectos secundarios debido a altas concentraciones plasmáticas.

Dispositivos para el suministro

 Inhaladores presurizados de dosis medidas (pMDI) Utilizan un propelente, ahora HFA en lugar de clorofluorocarbono. Convenientes y portátiles, suministran 50-200 dosis

Cámaras espaciadoras Dispositivos de gran volumen que reducen la velocidad y tamaño de las partículas. Aumentan la proporción de medicamento inhalado hacia las vías respiratorias inferiores. Útiles para reducir efectos secundarios en la orofaringe y para niños pequeños hasta 3 años

Inhaladores de polvo seco (DPI) Dispersan un polvo fino por la turbulencia de aire inducida en la inhalación. Difíciles de usar para niños menores de 7 años. Se desarrollan para administrar péptidos y proteínas como la insulina

 Nebulizadores Dos tipos: de chorro utilizan flujo de gas y ultrasónicos utilizan un cristal piezoeléctrico. Permiten administrar dosis más altas de medicamento. Útiles para exacerbaciones agudas de asma y COPD y para pacientes con obstrucción extrema. Adecuados para lactantes y niños pequeños y para administrar antibióticos en dosis altas

 

 Broncodilatadores

Los broncodilatadores revierten la obstrucción de las vías respiratorias y previenen la broncoconstricción, proporcionando broncoprotección. Las tres clases principales son:

1. Agonistas adrenérgicos β2: Preferidos en el asma por su eficacia y mínimos efectos secundarios. Se administran principalmente inhalados.

2. Teofilina: Una metilxantina, con efecto broncodilatador pero más efectos secundarios.

3. Agentes anticolinérgicos: Actúan como antagonistas de los receptores muscarínicos.

Otros medicamentos como el cromoglicato sódico previenen la broncoconstricción pero no broncodilatan directamente. Los antiLT y corticosteroides tienen efectos sobre la obstrucción de las vías respiratorias pero no son considerados broncodilatadores. Los agonistas β sistémicos se reservan como último recurso.

Uso Clínico de Agonistas β2

Agonistas β2 de Acción Corta (SABA):

• Usados principalmente en el asma debido a su rápida acción y mínimos efectos secundarios sistémicos.
• Se prefieren inhalados sobre la administración oral.
• Indicados para el alivio rápido de los síntomas y protección contra factores desencadenantes.
• Son el tratamiento de elección en el asma aguda grave.
• No deben utilizarse regularmente en el asma leve, sino según sea necesario.

Agonistas β2 de Acción Prolongada (LABA):

• Ofrecen una acción broncodilatadora prolongada, mejorando el control del asma y la COPD.
• Se usan como terapia adicional junto con corticosteroides inhalados en el asma.
• En la COPD, pueden emplearse solos o en combinación con anticolinérgicos o corticosteroides inhalados.
• No deben usarse solos en el asma debido al riesgo de exacerbaciones fatales.
• Diversos polimorfismos genéticos de los receptores β2 pueden afectar las respuestas, pero su utilidad clínica es limitada.

 Corticosteroides

Los ICS han revolucionado el tratamiento del asma crónica al reducir la necesidad y los efectos secundarios de los esteroides orales. Son terapia de primera línea para el asma debido a su efectividad en la inflamación crónica. En la COPD, se reservan para pacientes graves con exacerbaciones frecuentes. Los corticosteroides inhalados entran en las células y se unen a los receptores glucocorticoides (GR) en el citoplasma. El complejo esteroide-GR se desplaza al núcleo y regula la transcripción génica, suprimiendo la expresión de genes inflamatorios. También inhiben factores de transcripción proinflamatorios como AP-1 y NF-κB, y reducen la acetilación de histonas asociadas con genes inflamatorios. Además, inhiben vías de señalización de MAP cinasa y la formación de citocinas inflamatorias.

Efectos Antiinflamatorios: Los ICS reducen la inflamación asmática al suprimir la transcripción de genes inflamatorios y aumentar la de genes antiinflamatorios. Inhiben el reclutamiento de células inflamatorias hacia las vías respiratorias y promueven la apoptosis de eosinófilos. Reducen la permeabilidad vascular y la secreción de mucosa, así como la hiperreactividad de las vías respiratorias. No tienen efecto directo sobre la contracción del músculo liso de las vías respiratorias

Vías de administración y dosificación

Corticosteroides Inhalados en el Asma

Se recomiendan como tratamiento principal para el asma persistente y son eficaces en todas las edades y gravedades. La dosis efectiva suele ser inferior a 400 μg de BDP o equivalentes, pero algunos pacientes pueden necesitar dosis más altas. La administración dos veces al día es común, aunque algunos esteroides pueden administrarse una vez al día. Se deben usar con precaución en niños, pero dosis bajas no suelen afectar el crecimiento. La dosis debe ser la mínima necesaria para controlar el asma.

Corticosteroides Inhalados en la COPD

Aunque algunos pacientes con COPD pueden responder a los esteroides, generalmente no tienen un efecto antiinflamatorio significativo en esta enfermedad. Sin embargo, pueden reducir el número de exacerbaciones en pacientes graves. No afectan la progresión de la enfermedad o la mortalidad. Los pacientes con fibrosis quística y bronquiectasias también pueden ser resistentes a dosis altas de ICS.

Esteroides Sistémicos

En el asma aguda, se pueden usar esteroides intravenosos si otros tratamientos no son efectivos. La hidrocortisona es preferida por su inicio rápido. También se pueden administrar esteroides orales, como prednisona o prednisolona, tanto para exacerbaciones agudas como para mantenimiento a largo plazo. Los ciclos cortos de esteroides orales son comunes para tratar exacerbaciones. Se prefieren las dosis únicas por la mañana para reducir la supresión suprarrenal.

 

 

Cromones

El cromoglicato de sodio, derivado de la khella, es un antiguo remedio herbario egipcio que protege contra la exposición a alérgenos sin tener efectos broncodilatadores. Aunque fue aceptado en el pasado debido a su seguridad, su uso ha disminuido con la mayor disponibilidad de los corticosteroides inhalados (ICS), especialmente en niños.

Inhibidores de la Fosfodiesterasa (PDE)

Estos fármacos relajan el músculo liso e inhiben las células inflamatorias al aumentar el cAMP celular. Los inhibidores de PDE4, particularmente la isoforma PDE4D, han demostrado ser útiles en el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Sin embargo, su eficacia es limitada por los efectos secundarios, como la diarrea, los dolores de cabeza y las náuseas. Se ha desarrollado roflumilast, un inhibidor oral de PDE4, que reduce las exacerbaciones en pacientes con COPD grave.

Antagonistas de Mediadores

Tanto los antihistamínicos como los antagonistas de los leucotrienos se han utilizado en enfermedades de las vías respiratorias, pero su beneficio adicional sobre los agonistas β2 y los corticosteroides es limitado.

Antihistamínicos: Aunque la histamina desempeña un papel en el asma, los antihistamínicos H1 no proporcionan un beneficio clínico significativo en el tratamiento del asma.
 
Antileucotrienos: Estos fármacos, como montelukast y zafirlukast, han demostrado mejorar la función pulmonar y reducir los síntomas del asma, especialmente en pacientes con asma leve a moderada. Sin embargo, su efecto broncodilatador es menos pronunciado en comparación con otros tratamientos.

Tratamientos Inmunomoduladores

Tratamiento de Inmunodepresión: La inmunodepresión terapéutica, utilizando fármacos como metotrexato, ciclosporina A, sales de oro e inmunoglobulina intravenosa, ha sido considerada en casos de asma refractaria o para reducir la dosis de esteroides orales necesarios. Sin embargo, estos tratamientos son menos efectivos y tienen más efectos secundarios en comparación con los corticosteroides orales, por lo que no se recomiendan de forma rutinaria.

Tratamiento contra los Receptores de IgE: El omalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado, bloquea la unión de la IgE a los receptores de alta afinidad en los mastocitos y otras células inflamatorias, lo que reduce la inflamación crónica en el asma alérgica. También puede reducir los niveles circulantes de IgE.

Antitusígenos: La tos es un síntoma común en las enfermedades respiratorias y su tratamiento puede ser desafiante. En casos de tos persistente, se deben identificar y tratar las causas subyacentes. Los corticosteroides inhalados son efectivos en el asma y la bronquitis eosinofílica. La tos asociada con el goteo posnasal puede responder a los antibióticos y descongestionantes nasales, mientras que la tos relacionada con inhibidores de ACE puede requerir ajuste de la dosis o cambio de medicamento. El reflujo gastroesofágico también puede causar tos y puede requerir tratamiento con antagonistas de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones.

Agentes Antitusígenos:

• Opiáceos: La codeína y la morfina son efectivas, pero están indicadas solo en casos de tos intratable asociada con carcinoma bronquial.
• Dextrometorfano: Aunque comúnmente se usa en medicamentos de venta libre para la tos, su eficacia es limitada y puede causar efectos secundarios como alucinaciones en dosis altas.
• Anestésicos Locales: El benzonatato puede reducir el reflejo de la tos al anestesiar los receptores de estiramiento en las vías respiratorias. Sin embargo, su eficacia es cuestionable y puede causar efectos secundarios como mareos y disfagia.
• Neuromoduladores: La gabapentina y la pregabalina, utilizadas para el dolor neuropático, también pueden beneficiar la tos idiopática crónica al inhibir la neurotransmisión. Sin embargo, pueden causar somnolencia y mareos en dosis altas.

Fármacos para la disnea y el control ventilatorio

Broncodilatadores: Son útiles para reducir la dificultad respiratoria en pacientes con obstrucción de las vías respiratorias.

Oxígeno: La administración crónica de oxígeno puede ser beneficiosa, pero en algunos casos la disnea puede ser tan intensa que se requiere tratamiento adicional.

Otros Fármacos para Reducir la Disnea:

• Dihidrocodeína y Diazepam: Pueden proporcionar alivio en algunos pacientes, pero deben usarse con precaución debido al riesgo de depresión respiratoria.
• Morfina de Liberación Lenta: Puede ser beneficiosa en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y disnea extrema.
• Morfina Nebulizada: También puede reducir la dificultad respiratoria en pacientes con COPD al actuar en receptores opioides en el pulmón.
• Furosemida Nebulizada: Ha mostrado cierta eficacia en el tratamiento de la disnea, pero no hay pruebas suficientes para recomendar su uso de forma sistemática.

Estimulantes Ventilatorios:

• Doxapram: Estimula los quimiorreceptores carotídeos y los centros respiratorios medulares, pero puede causar efectos secundarios como náuseas, ansiedad y aumento de la presión pulmonar.
• Almitrina: Estimula selectivamente los quimiorreceptores periféricos en respuesta a la hipoxia.
• Acetazolamida: Induce acidosis metabólica y estimula la ventilación, pero su uso es limitado debido a posibles efectos adversos.
• Naloxona y Flumazenil: Se utilizan como antagonistas en casos de depresión respiratoria debido a sobredosis de opioides o benzodiazepinas, respectivamente.